成化二年（１４６６）进士，授刑部主事。历任按察副使，视学浙江。累擢山东左布政使。进副都御史，入为刑部侍郎，谢病归。李士实在任时多善状名，能文章，谈道理，而尤以书法闻名，与张元祯、罗伦等同乡齐名，得到李东阳、林俊、杨一清的赞赏。
数年后，召为右都御史，年七十二。上疏致仕，诏特予一子官，赐勑褒录，驰传续食。
作乱身死
李士实家靠近宁王朱宸濠，宁王惊讶其富强，有异志，欲结交李士实，不可。于是宁王纵其下属侵辱之，李士实不得已前往拜见宁王，宁王坐语良久，大悦曰：“公吾子房（张良）也”。
李士实为宁王画策，厚以金帛结交权贵，让人日夜在太后和明武宗面前称赞宁王。李士实说：“上固壮，好游酒色，得久耶？王从取大位，不过一宦官力耳。”李士实辞归，宁王赂遗珍异甚厚。宁王阴谋败露，御史告变，宁王事急，举兵造反，假借生辰杀都御史孙燧、按察副使许逵。一日后，派人召李士实，宁王亲自出城，迎来李士实。李士实说：“王奈何轻举事？”宁王曰：“县官固发之，不得缓”。李士实问孙燧是否还在，宁王说已经杀之。问许逵是否还在，宁王说杀之。李士实意不高兴，但已经同意为其所用，于是强起拜贺宁王即伪位，李士实任太师。
宁王率兵十余万发至安庆，攻城不下，死伤以千计。李士实劝宁王不要攻打，趁南京未备，袭之。但是宁王已中都御史王守仁的反间计，不听，闻南昌溃，即日还。宁王遇王守仁兵于江口，大败。李士实被执，见按察使伍文定，立而不跪，伍文定怒挞之二十，创甚，死于狱中。
